CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Ezen, 10 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 10 mg ezetymibu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda tabletka zawiera 79 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Białe, podłużne tabletki o długości około 8 mm i szerokości około 4 mm, gładkie po obu stronach.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia pierwotna

Ezen podawany w skojarzeniu z inhibitorem reduktazy HMG-CoA (statyną) jest wskazany jako produktleczniczy wspomagający wraz z dietą u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotycznąrodzinną oraz nierodzinną), u których nie jest możliwe odpowiednie zmniejszenie stężenia lipidów przyzastosowaniu samej statyny.

Ezen w monoterapii jest wskazany jako produkt leczniczy wspomagający wraz z dietą u pacjentówz pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną oraz nierodzinną), u których stosowaniestatyny jest niewskazane lub lek ten nie jest tolerowany.

Zapobieganie wystąpieniu incydentów sercowo-naczyniowych

Ezen podawany dodatkowo u pacjentów wcześniej leczonych statyną lub włączany do leczenia jednocześnieze statyną jest wskazany do stosowania, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1) u pacjentów z chorobą wieńcową (CHD, ang. Coronary Heart Disease) i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie (ACS, ang. Acute Coronary Syndrome).

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna (HoFH, ang. Homozygous FamilialHypercholesterolaemia)

Ezen w skojarzeniu ze statyną jest wskazany jako produkt leczniczy wspomagający wraz z dietąu pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U pacjentów mogą być również stosowanewspomagające metody leczenia (np. afereza LDL).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów we krwi. Powinien jąkontynuować w okresie stosowania produktu leczniczego Ezen.

Dawkowanie

Zalecana dawka to jedna tabletka Ezen 10 mg raz na dobę.

W przypadku stosowania produktu leczniczego Ezen w skojarzeniu ze statyną należy stosować wskazanądawkę początkową danej statyny lub już ustaloną wyższą dawkę statyny. Należy zapoznać się z zaleceniamidotyczącymi stosowania danej statyny.

Stosowanie u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzieDla dodatkowej redukcji incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie, produkt leczniczy Ezen 10 mg można zastosować ze statyną oudokumentowanych korzyściach sercowo-naczyniowych.

Jednoczesne stosowanie z lekami wiążącymi kwasy żółcioweEzen należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub co najmniej 4 godziny po przyjęciu lekuwiążącego kwasy żółciowe.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowanie dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Rozpoczęcie leczenia należy przeprowadzić pod nadzorem lekarza specjalisty.

Dzieci i młodzież w wieku 6 lat i powyżej: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ezetymibu u dzieci w wieku od 6 do 17 lat. Aktualne dostępne dane przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2, jednakże na ich podstawie nie można zarekomendować schematu dawkowania.

Jeśli produkt leczniczy Ezen jest podawany w skojarzeniu ze statyną, dawkowanie statyny u dzieci należyomówić z lekarzem.

Dzieci w wieku poniżej 6 lat: Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania ezetymibu u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Nie ma dostępnych danych.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5 do 6 punktów wg skali Childa-Pugha) nie jestwymagane dostosowanie dawki. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9punktów wg skali Childa-Pugha) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (powyżej 9 punktów wg Childa-Pugha) nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ezen (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania

Ezen przyjmuje się doustnie. Ezen można przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

• W przypadku stosowania produktu leczniczego Ezen w skojarzeniu ze statyną należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) danego produktu leczniczego. • Stosowanie produktu leczniczego Ezen w skojarzeniu ze statyną jest przeciwwskazane w okresie ciąży i karmienia piersią.

• Ezen w skojarzeniu ze statyną jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub

niewyjaśnionym, utrzymującym się zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy krwi.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Ezen ze statyną, należy zapoznać się z ChPLdanego produktu leczniczego.

Enzymy wątrobowe

W badaniach z grupą kontrolną, w których pacjenci otrzymywali ezetymib w skojarzeniu ze statyną, obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥3 krotnie powyżej górnej granicy wartościprawidłowych [GGN]). W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Ezen i statyny należy przeprowadzać testy czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem leczenia oraz zgodnie z zaleceniami dotyczącymi danej statyny (patrz punkt 4.8).

W badaniu IMPROVE-IT (ang. IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie przydzielano w sposób losowy do grupy otrzymującej: ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg na dobę (n=9067) lubsymwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n=9077). Podczas okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu transaminaz (≥ 3 × GGN) w grupieotrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio2,5% i 2,3%. (Patrz punkt 4.8).

W kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerekprzydzielono losowo do grupy otrzymującej ezetymib w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatynąw dawce 20 mg na dobę (n=4650) lub do grupy przyjmującej placebo (n=4620), (mediana okresuobserwacji wynosiła 4,9 lat) częstość występowania następowego zwiększenia aktywności transaminaz(>3 × GGN) wyniosła 0,7% wśród osób przyjmujących ezetymib w skojarzeniu z symwastatyną oraz 0,6%w grupie placebo (patrz punkt 4.8).

Mięśnie szkieletowe

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia miopatii i rabdomiolizy podczas stosowania ezetymibu. Większość pacjentów, u których doszło do rabdomiolizy przyjmowała statyny jednocześnie z ezetymibem. Jednak bardzo rzadko zgłaszano występowanie rabdomiolizy w przypadku monoterapii ezetymibem oraz w przypadku podawania ezetymibu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, których związek ze zwiększeniem ryzyka rabdomiolizy jest znany. Jeśli podejrzewany jest rozwój miopatii na podstawie objawów ze strony mięśni lub zostanie ona potwierdzona zwiększeniem aktywności kinazy fosfokreatynowej (CPK) przekraczającym ponad 10 - krotnie górnągranicę normy (GGN), należy niezwłocznie zaprzestać stosowania produktu leczniczego Ezen, statyni wszelkich innych produktów leczniczych równocześnie przyjmowanych przez pacjenta. Wszyscy pacjencirozpoczynający leczenie produktem Ezen powinni być poinformowani o ryzyku wystąpienia miopatii i o konieczności natychmiastowego zgłoszenia wszelkich niewyjaśnionych bólów mięśni, ich tkliwości lub osłabienia (patrz punkt 4.8).

W badaniu IMPROVE-IT 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie przydzielano w sposób losowy do grupy otrzymującej: ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg na dobę (n=9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n=9077). Podczas okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie przyjmującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%. Miopatię zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej (CK) w surowicy wynoszącej ≥ 10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥ 5 i < 10x GGN. Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%. Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącej ≥ 10x GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej ≥ 5 i < 10x GGN z objawami uszkodzenia nerek lub CK ≥ 10 000 j.m./l bez objawówuszkodzenia nerek (patrz punkt 4.8.).

W badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek przydzielono losowo do grupy otrzymującej ezetymib w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 20 mg na dobę (n=4650) lub placebo (n =4620), (mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 lat) częstość występowania miopatii i (lub) rabdomiolizy wyniosła 0,2% wśród osób przyjmujących ezetymib w skojarzeniuz symwastatyną oraz 0,1% w grupie placebo (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na nieznane skutki długotrwałego stosowania ezetymibu u pacjentów z umiarkowanymi lubciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ezen u tychpacjentów (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ezetymibu u pacjentów w wieku od 6 do 10 lat z heterozygotycznąrodzinną lub nierodzinną hipercholesterolemią oceniono w trwającym 12 tygodni badaniu klinicznymkontrolowanym placebo. Nie badano wpływu ezetymibu stosowanego przez okres leczenia dłuższy niż 12tygodni w tej grupie wiekowej (patrz punkty 4,2, 4.8, 5.1 i 5.2).

Nie przeprowadzono badań ezetymibu stosowanego u pacjentów w wieku poniżej 6 lat (patrz punkty 4.2 i 4.8)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną u pacjentów w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniono w kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem dorastających chłopców (w skali Tannera, w fazie II i powyżej) oraz dziewcząt, u których pierwsza miesiączka wystąpiła co najmniej 1 rok wcześniej.

W tym ograniczonym badaniu z grupą kontrolną, ogólnie nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrostlub dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub dziewcząt, ani na długość cyklu miesiączkowegou dziewcząt. Nie przeprowadzono jednak badań dotyczących wpływu stosowania ezetymibu przez okres ponad 33 tygodni na wzrost i proces dojrzewania płciowego (patrz punkty 4.2 oraz 4.8).

Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniuz symwastatyną w dawkach przekraczających 40 mg na dobę u dzieci w wieku od 10 do 17 lat.

Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniuz symwastatyną u dzieci w wieku poniżej 10 lat (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Nie przeprowadzono oceny długotrwałej skuteczności stosowania ezetymibu u pacjentów w wieku poniżej 17 lat w zakresie zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dojrzałym.

Fibraty

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z fibratami.

Jeśli u pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat podejrzewa się wystąpienie kamicy żółciowej, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego, a leczenie to należy przerwać (patrz punkt 4.5 i 4.8).

Cyklosporyna

Należy zachować ostrożność na początku stosowania ezetymibu u pacjentów przyjmujących cyklosporynę.Należy monitorować stężenia cyklosporyny u pacjentów przyjmujących Ezen i cyklosporynę (patrzpunkt 4.5).

Leki przeciwzakrzepowe

W przypadku stosowania produktu leczniczego Ezen jednocześnie z warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, należy odpowiednio monitorowaćwartości INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany) (patrz punkt 4.5).

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami tolerancji galaktozy, takimi jak brak laktazy lub z zaburzonym wchłanianiem glukozy-galaktozy, niepowinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy lek uznaje się za„wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje metabolizujących leki enzymów z grupycytochromu P450. Nie obserwowano znamiennych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ezetymibem,a lekami, o których wiadomo, że są metabolizowane przez cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 lub 3A4albo przez N-acetylotransferazę.

W badaniach dotyczących interakcji klinicznych stwierdzono, że ezetymib nie ma wpływu na parametry farmakokinetyczne dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, doustnych środków antykoncepcyjnych (zawierających etynyloestradiol i lewonorgestrel), glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu, podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Cymetydyna podawana jednocześnie z ezetymibem nie wpływała najego biodostępność.

Leki zobojętniające: Jednoczesne przyjmowanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie ma wpływu na jego biodostępność. Zmniejszenie szybkości wchłaniania nie jest uważane za znamienne klinicznie.

Kolestyramina: Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejsza średnią wartość pola pod krzywą (AUC) ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronian ezetymibu) o około 55%. Efekt zwiększonej redukcji stężenia cholesterolu LDL po włączeniu leczenia ezetymibem do leczenia kolestyraminą może ulec osłabieniu w wyniku tej interakcji (patrz punkt 4.2).

Fibraty: Lekarze powinni wziąć pod uwagę możliwe ryzyko wystąpienia kamicy żółciowej i schorzenia

pęcherzyka żółciowego u pacjentów przyjmujących fenofibrat i ezetymib (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Jeśli u pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat podejrzewa się wystąpienie kamicy żółciowej,wskazane są badania pęcherzyka żółciowego, a leczenie to należy przerwać (patrz punkt 4.8).

Podczas jednoczesnego przyjmowania fenofibratu lub gemfibrozylu następuje nieznaczne zwiększeniecałkowitego stężenia ezetymibu (odpowiednio o 1,5 i 1,7 razy).

Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania ezetymibu w skojarzeniu z innymi fibratami.

Fibraty mogą zwiększać wydalanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. W badaniu nazwierzętach, ezetymib czasem zwiększał stężenie cholesterolu w żółci zawartej w pęcherzyku żółciowym,ale nie u wszystkich gatunków (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieniw pęcherzyku żółciowym związanego z leczeniem ezetymibem.

Statyny: Nie stwierdzono znamiennych interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania

ezetymibu z atorwastatyną, symwastatyną, prawastatyną, lowastatyną, fluwastatyną lub rozuwastatyną.

Cyklosporyna: W badaniu z udziałem 8 pacjentów po przeszczepieniu nerki z klirensem kreatyniny>50 ml/min., którzy przyjmowali ustaloną dawkę cyklosporyny, po podaniu pojedynczej dawki 10 mgezetymibu stwierdzono zwiększenie średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu o 3,4 razy (zakres od2,3 do 7,9 razy) w porównaniu z grupą osób zdrowych, otrzymujących ezetymib w monoterapii z innegobadania (n = 17). W innym badaniu u pacjenta po zabiegu przeszczepienia nerki z ciężkimi zaburzeniamiczynności nerek, który przyjmował cyklosporynę i wiele innych leków, wykazano dwunastokrotne

zwiększenie stężenia całkowitego ezetymibu, w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej otrzymującymi ezetymib w monoterapii. W badaniu skrzyżowanym złożonym z dwóch okresów, w którym uczestniczyło dwunastu zdrowych ochotników stosowanie 20 mg ezetymibu na dobę przez 8 dni z podaniem pojedynczejdawki 100 mg cyklosporyny w dniu 7. badania spowodowało średnie zwiększenie AUC cyklosporyny o 15%(zakres wynosił od 10% zmniejszenia do 51% zwiększenia) w porównaniu z podaniem wyłącznie pojedynczej dawki cyklosporyny wielkości 100 mg. Nie przeprowadzono badania kontrolowanego dotyczącego wpływu jednoczesnego stosowania ezetymibu na narażenie na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie ezetymibem w trakcie stosowania cyklosporyny. Należy monitorować stężenie cyklosporyny u pacjentów przyjmujących jednocześnie ezetymib i cyklosporynę (patrz punkt 4.4).

Leki przeciwzakrzepowe: Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnegowpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu przeprowadzonym z udziałem dwunastu zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednakże istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu do obrotu dotyczące zwiększenia wartości INR u pacjentów stosujących warfarynę lub fluindion, u których dołączono leczenie ezetymibem. W przypadku stosowania ezetymibu jednocześnie z warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, należy odpowiednio monitorować INR (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież: Badania interakcji przeprowadzono jedynie u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Stosowanie produktu leczniczego Ezen w skojarzeniu ze statyną jest przeciwwskazane w okresie ciąży i karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Należy zapoznać się z ChPL dotyczącą danej statyny.

Ciąża

Ezen wolno podawać kobietom w ciąży jedynie wówczas, gdy jest to bezwzględnie konieczne. Brak danychklinicznych na temat stosowania ezetymibu w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące stosowaniaezetymibu w monoterapii nie wykazały żadnego bezpośredniego lub pośredniego szkodliwegooddziaływania na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu lub rozwój noworodka (patrzpunkt 5.3).

Karmienie piersią

Produktu leczniczego Ezen nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Badania na szczurach wykazały, że ezetymib jest wydzielany do mleka tych zwierząt. Nie wiadomo, czy ezetymib jest wydzielany do mleka kobiecego.

Płodność

Brak jest dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu na płodność u ludzi.Ezetymib nie miał wpływu na płodność samców lub samic szczurów (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należywziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy.

4.8 Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych (obserwowanych podczas badań klinicznych i powprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu)

W przeprowadzonych badaniach klinicznych trwających do 112 tygodni, 2396 pacjentom podawano ezetymib w dawce 10 mg na dobę w monoterapii, 11 308 pacjentom w skojarzeniu ze statyną oraz 185 pacjentom w skojarzeniu z fenofibratem. Działania niepożądane były zwykle łagodne i przemijające. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych była podobna pomiędzy ezetymibem i placebo. Stwierdzono również, że liczba pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych była porównywalna w grupie przyjmującej ezetymib i grupie przyjmującej placebo.

Ezetymib w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną:

Poniżej przedstawiono działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych ezetymibem (N = 2396), które pojawiły się z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących placebo (N = 1159) lub u pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu ze statyną (N = 11 308), które pojawiły się z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących jedynie statynę (N = 9361). Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu pochodzą ze zgłoszeń dotyczących ezetymibu stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną. Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych ezetymibu (w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną) lub zgłoszone po wprowadzeniu ezetymibu doobrotu, w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną wymieniono w Tabeli 1. Objawy te przestawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.

Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1 Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Częstość występowania

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Częstość nieznana małopłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego

Częstość nieznana reakcje nadwrażliwość, w tym wysypka,

pokrzywka, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Niezbyt często zmniejszenie apetytu Zaburzenia psychiczne

Częstość nieznana depresja Zaburzenia układu nerwowego

Często ból głowyNiezbyt często parestezjeCzęstość nieznana zawroty głowyZaburzenia naczyniowe

Niezbyt często uderzenia gorąca; nadciśnienieZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaNiezbyt często kaszel Częstość nieznana duszność

Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Częstość występowania

Zaburzenia żołądka i jelit

Często ból brzucha; biegunka; wzdęciaNiezbyt często niestrawność; refluks żołądkowo-przełykowy; nudności; suchość w jamie ustnej; zapalenie błony

śluzowej żołądka

Częstość nieznana zapalenie trzustki, zaparcie Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Częstość nieznana zapalenie wątroby; kamica żółciowa; zapalenie pęcherzyka żółciowego

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często świąd; wysypka; pokrzywkaCzęstość nieznana rumień wielopostaciowyZaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często ból mięśniNiezbyt często bóle stawów; skurcze mięśni; ból szyi; ból pleców; osłabienie mięśni; ból kończyn

Częstość nieznana miopatia i (lub) rabdomioliza (patrz punkt 4.4) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często zmęczenieNiezbyt często ból w klatce piersiowej; ból; osłabienie; obrzęk obwodowy

Badania diagnostyczne

Często zwiększenie aktywności aminotransferaz AlAT i

(lub) AspAT;

Niezbyt często zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej

(CPK) we krwi; zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy; nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby

Ezetymib w skojarzeniu z fenofibratem: Zaburzenia żołądka i jelit: ból brzucha (często).

W wieloośrodkowym kontrolowanym placebo badaniu klinicznym, z podwójnie ślepą próbą, uczestniczylipacjenci z mieszaną hiperlipidemią. 625 pacjentów leczonych było przez 12 tygodni, a 576 pacjentów przez 1 rok. W badaniu tym, 172 pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat ukończyło 12-tygodniowe leczenie, a 230 pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat (w tym 109 przyjmujących ezetymib w monoterapii przez pierwszych 12 tygodni) ukończyło leczenie trwające 1 rok. Celem badania nie było porównanie leczonych grup pacjentów pod względem występowania rzadkich działań niepożądanych. Wskaźnik występowania (przedział ufności 95%) klinicznie znamiennego zwiększenia (>3 × GGN, kolejno) aktywności aminotransferaz w surowicy wynosił odpowiednio 4,5% (1,9; 8,8) dla fenofibratu stosowanego w monoterapii i 2,7% (1,2; 5,4) dla ezetymibu podawanego w skojarzeniu z fenofibratem, dostosowany do odpowiedzi na leczenie. Natomiast wskaźnik występowania przypadków wycięcia pęcherzyka żółciowego wynosił odpowiednio, dla fenofibratu stosowanego w monoterapii 0,6% (0,0; 3,1) i dla ezetymibu podawanego w skojarzeniu z fenofibratem 1,7% (0,6; 4,0) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Dzieci i młodzież (w wieku od 6 do 17 lat)

W badaniu przeprowadzonym z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 10 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodziną lub hipercholesterolemią nierodzinną (n = 138),obserwowano podwyższenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (>3 × GGN, kolejno) u 1,1% pacjentów (1 pacjent) leczonych ezetymibem w porównaniu z 0% w grupie placebo. Nie stwierdzono podwyższenia aktywności kinazy fosfokreatynowej (CPK) (> 10 × GGN). Nie zgłoszono żadnego przypadku miopatii.

W odrębnym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n=248), u 3% pacjentów (4 pacjentów) leczonych ezetymibem w skojarzeniuz symwastatyną obserwowano podwyższenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (>3 × GGN, kolejno) w porównaniu z 2% osób (2 pacjentami) z grupy stosującej symwastatynę w monoterapii; podwyższenie aktywności CPK (>10 × GGN) stwierdzono odpowiednio u 2% (2 pacjentów) i 0% uczestników badania. Nie zgłoszono przypadków miopatii.

Te badania nie były dostosowane do oceny porównawczej rzadko występujących działań niepożądanychproduktu leczniczego.

Pacjenci z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie

W badaniu IMPROVE-IT (patrz punkt 5.1) z udziałem 18 144 pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg (n=9067, przy czym u 6% pacjentów dawkę ezetymibu i symwastatyny zwiększono do 10 mg + 80 mg) lub symwastatyną w dawce 40 mg (n=9077, przy czym u 27%pacjentów dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg) w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła6,0 lat, obserwowano zbliżone profile bezpieczeństwa. Wskaźnik przerwania leczenia z powodu działańniepożądanych wynosił 10,6% u pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną oraz 10,1% u pacjentówleczonych symwastatyną. Częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatynąoraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%. Miopatię zdefiniowano, jakoniewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥ 10x GGNlub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥ 5 i < 10x GGN. Częstość występowaniarabdomiolizy w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynęwynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%. Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lubból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥ 10x GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwakolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej ≥ 5 i < 10x GGN z objawami uszkodzenia nereklub CK ≥ 10 000 j.m./l bez objawów uszkodzenia nerek. Częstość występowania kolejnych wzrostówpoziomu transaminaz (≥ 3x GGN) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupieotrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 2,5% i 2,3%. (Patrz punkt 4.4.). Działania niepożądaneze strony pęcherzyka żółciowego zgłoszono u 3,1% pacjentów z grupy otrzymującej ezetymib zsymwastatyną oraz u 3,5% pacjentów z grupy leczonej symwastatyną. Częstość hospitalizacji z powoducholecystektomii w obu leczonych grupach wynosiła 1,5%. Nowotwór (zdefiniowany jako dowolny nowynowotwór) zdiagnozowano podczas badania u odpowiednio 9,4% i 9,5% pacjentów.

Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek

W badaniu SHARP (ang. Study of Heart and Renal Protection) (patrz punkt 5.1), z udziałem ponad 9000pacjentów przyjmujących ezetymib w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 20 mg na dobę (n=4650) lub placebo (n=4620), profile bezpieczeństwa były porównywalne podczas okresu obserwacji wynoszącym średnio 4,9 lat. W badaniu tym rejestrowano wyłącznie ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerywania leczenia z powodu działań niepożądanych. Częstość przerywania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych była porównywalna (10,4% u pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną, 9,8% u pacjentów przyjmujących placebo). Częstość występowania miopatii i (lub) rabdomiolizy wyniosła 0,2% w przypadku pacjentów leczonych ezetymibem

w skojarzeniu symwastatyną oraz 0,1% wśród pacjentów przyjmujących placebo. Przypadki zwiększenia aktywności transaminaz (>3 x GGN) stwierdzono u 0,7% pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną, w porównaniu z 0,6% pacjentów przyjmujących placebo (patrz punkt 4.4). W badaniu tymnie odnotowano statystycznie istotnego wzrostu częstości występowania określonych wcześniej działańniepożądanych, w tym nowotworów (9,4% w grupie przyjmującej ezetymib w skojarzeniu z symwastatyną, 9,5% w grupie przyjmującej placebo), zapalenia wątroby, usunięcia pęcherzyka żółciowego lub powikłań związanych z obecnością kamieni żółciowych lub zapalenia trzustki.

Wyniki badań laboratoryjnych

W badaniach z grupą kontrolną, w których lek był stosowany w monoterapii, częstość występowaniaklinicznie znamiennego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (zwiększenie aktywności

aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) asparaginianowej (AspAT) >3 x GGN) była podobna w grupieprzyjmujących ezetymib (0,5%) oraz placebo (0,3%).

W badaniach, w których leki stosowano w skojarzeniu, częstość zwiększenia aktywności aminotransferaz wynosiła 1,3% w grupie pacjentów przyjmujących ezetymib w skojarzeniu ze statyną oraz 0,4% w grupie pacjentów przyjmujących wyłącznie statynę. Zwiększenie aktywności enzymów przebiegało na ogół bez objawów; nie stwierdzano cech zastoju żółci, a aktywność aminotransferaz powracała do wartościpoczątkowych po zaprzestaniu leczenia lub podczas kontynuacji leczenia (patrz punkt 4.4).

W badaniach klinicznych zgłaszano zwiększenie aktywności CPK > 10 × GGN u 4 spośród 1674 (0,2%) pacjentów stosujących wyłącznie ezetymib w porównaniu z 1 spośród 786 (0,1%) pacjentów stosujących placebo oraz u 1 spośród 917 (0,1%) pacjentów stosujących jednocześnie ezetymib i statynę w porównaniu z 4 spośród 929 (0,4%) pacjentów stosujących wyłącznie statynę. Nie stwierdzono większej liczby przypadków miopatii lub rabdomiolizy związanych ze stosowaniem ezetymibu w porównaniu z odpowiednią grupą kontrolną (placebo lub statyna w monoterapii) (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych będzie można zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowipodmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

4.9 Przedawkowanie

W badaniach klinicznych, ezetymib był ogólnie dobrze tolerowany w dawce 50 mg na dobę podawanej15 zdrowym ochotnikom przez 14 dni lub dawce 40 mg na dobę podawanej 18 pacjentomz hipercholesterolemią pierwotną przez okres 56 dni. W badaniach na zwierzętach nie obserwowanodziałania toksycznego po przyjęciu pojedynczej dawki doustnej 5000 mg/kg ezetymibu u szczurów i myszy oraz 3000 mg/kg u psów.

Informowano o kilku przypadkach przedawkowania ezetymibu: większość tych przypadków nie byłazwiązana z występowaniem działań niepożądanych. Raportowane działania niepożądane nie były ciężkie.W przypadku wystąpienia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki zmniejszające stężenie cholesterolu i triglicerydów we krwi, kod ATC: C10A X09.

Mechanizm działania

Ezetymib należy do nowej grupy leków zmniejszających stężenie lipidów, które wybiórczo hamująwchłanianie w jelitach cholesterolu i pochodnych steroli roślinnych. Ezetymib działa po podaniu doustnym,a jego mechanizm działania różni się od mechanizmów działania innych grup leków zmniejszającychstężenie cholesterolu (np. statyn, żywic wiążących kwasy żółciowe, pochodnych kwasu fibrynowegoi stanoli roślinnych). Celem działania ezetymibu na poziomie molekularnym jest nośnik steroli, białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odgrywa rolę w wychwytywaniu cholesterolu i fitosteroli w jelicie.

Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu, prowadzi to do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby; statyny zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie, a razem te różne mechanizmy dostarczają uzupełniające się zmniejszenie stężenia cholesterolu. W 2-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem 18 pacjentów z hipercholesterolemiąezetymib hamował wchłanianie cholesterolu z jelit o 54% w porównaniu z placebo.

Działanie farmakodynamiczne

Przeprowadzono szereg badań przedklinicznych, aby określić czy działanie ezetymibu hamujące absorpcjęcholesterolu jest wybiórcze. Ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węglaC14, nie miał zaś wpływu na wchłanianie triglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu lub rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A i D.

Badania epidemiologiczne wykazały, że zapadalność i umieralność z powodu chorób układu krążenia sązwiązane proporcjonalnie ze stężeniem cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, natomiast odwrotnieproporcjonalnie ze stężeniem cholesterolu HDL.

Podawanie ezetymibu ze statyną skutecznie zmniejsza ryzyko wystąpienia incydentów sercowo- naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną, ezetymib zarówno w monoterapii lub w skojarzeniu ze statynąu pacjentów z hipercholesterolemią powodował znamienne zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego(total-C, TC), cholesterolu LDL (LDL-C), apolipoproteiny B (Apo B) i triglicerydów (TG) oraz zwiększeniestężenia cholesterolu HDL (HDL-C).

Hipercholesterolemia pierwotna

W trwającym 8 tygodni badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo 769 pacjentówz hipercholesterolemią przyjmujących statynę w monoterapii oraz u których nie uzyskano docelowego stężenia cholesterolu LDL (2,6 do 4,1 mmol/l [100 do 160 mg/dl], w zależności od stężenia początkowego) według amerykańskiego National Cholesterol Education Program (NCEP), przydzielono losowo do grupy otrzymującej ezetymib w dawce 10 mg lub placebo, w skojarzeniu z aktualnie stosowaną statyną.

U pacjentów leczonych statyną, u których nie uzyskano docelowego stężenia cholesterolu LDL (około 82%)znamiennie więcej pacjentów przyjmujących ezetymib uzyskało docelowe stężenie cholesterolu LDL nazakończenie okresu obserwacji niż pacjentów przydzielonych losowo do grupy placebo (odpowiednio 72%w porównaniu z 19%). Odpowiednie zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL było znamiennie różne (25%i 4% odpowiednio w grupie przyjmujących ezetymib w porównaniu z placebo). Ponadto dołączenie leczeniaezetymibem do aktualnie przyjmowanej statyny znamiennie zmniejszało stężenie cholesterolu całkowitego,stężenie ApoB, stężenie triglicerydów i zwiększało stężenie cholesterolu HDL w porównaniu z placebo. Ezetymib lub placebo dodane do aktualnie przyjmowanej statyny powodowały zmniejszenie mediany stężenia białka C-reaktywnego odpowiednio o 10% lub 0% w porównaniu z wartościami początkowymi.

W 2 badaniach z podwójnie ślepą próbą, z randomizacją, grupą kontrolną placebo, trwających 12 tygodni,u 1719 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią, ezetymib w dawce 10 mg znamiennie redukowałstężenie cholesterolu całkowitego (13%), cholesterolu LDL (19%), Apo B (14%) i triglicerydów (8%) oraz zwiększał stężenia cholesterolu HDL (3%) w porównaniu z grupą placebo. Ponadto ezetymib nie miał wpływu na osoczowe stężenia rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A, D, E, a także nie miał wpływu na czas protrombinowy oraz podobnie jak inne leki zmniejszające stężenie lipidów, nie zaburzał wytwarzania hormonów steroidowych kory nadnerczy.

W wieloośrodkowym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną

(ENHANCE), 720 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH) randomizowanodo grupy otrzymującej 10 mg ezetymibu w skojarzeniu z 80 mg symwastatyny (n = 357) lub do grupy otrzymującej 80 mg symwastatyny (n = 363) przez 2 lata. Głównym celem tego badania było zbadanie

wpływu leczenia ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną na grubość błony wewnętrznej-przyśrodkowejtętnic szyjnych wspólnych (intima-media thickness – IMT) w porównaniu z leczeniem wyłącznie symwastatyną. Wciąż nie wykazano wpływu tego zastępczego wskaźnika na chorobowość i śmiertelnośćz przyczyn sercowo-naczyniowych.

Pierwszorzędowy punkt końcowy, zmiana średniej IMT wszystkich sześciu segmentów tętnicy szyjnejmierzonej metodą ultrasonografii w projekcji B, nie różnił się istotnie (p=0,29) pomiędzy dwiema grupami.Po upływie 2 lat badania z zastosowaniem 10 mg ezetymibu w skojarzeniu z 80 mg symwastatyny lub samej symwastatyny w dawce 80 mg grubość błony wewnętrznej i środkowej zwiększyła się odpowiednio o 0,0111 mm oraz 0,0058 mm (wyjściowa średnia wartość IMT tętnicy szyjnej wynosiła odpowiednio 0,68 mm i 0,69 mm).

Leczenie ezetymibem w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 80 mg wiązało się z istotniewiększym obniżeniem stężenia frakcji LDL-C, cholesterolu całkowitego, Apo B i trójglicerydóww porównaniu z leczeniem samą symwastatyną w dawce 80 mg. Procentowe zwiększenie stężeniacholesterolu HDL było podobne w obu grupach. Działania niepożądane zgłaszane w grupie leczonejezetymibem w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 80 mg były zgodne ze znanymprofilem bezpieczeństwa tego leku.

Dzieci i młodzież

W wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną, 138 pacjentów (59 chłopców oraz79 dziewcząt) w wieku od 6 do 10 lat (średnia wieku 8,3 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemiąrodzinną lub hipercholesterolemią nierodzinną, u których wyjściowe stężenia cholesterolu LDL wynosiły od 3,74 do 9,92 mmol/l przydzielono losowo do grupy przyjmującej ezetymib w dawce 10 mg lub placebo przez 12 tygodni.

W 12. tygodniu ezetymib w porównaniu do placebo znacząco obniżył całkowity cholesterol (TC) (odpowiednio: -21% w porównaniu z 0%), cholesterol LDL (-28% w porównaniu z -1%), Apo-B (-22% w porównaniu z -1%), oraz cholesterol nie-HDL (-26% w porównaniu z 0%). Wyniki uzyskane dla obubadanych grup były podobne w przypadku stężeń TG i cholesterolu HDL (odpowiednio -6% w porównaniuz +8%, oraz +2% w porównaniu z +1%).

W wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną, 142 chłopców (w skali Tanneraw fazie II i powyżej) oraz 106 dziewcząt, u których wystąpiła już pierwsza miesiączka, w wieku od 10 do 17 lat (średnia wieku 14,2 roku) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH) i stężeniem wyjściowym LDL-C pomiędzy 4,1 a 10,4 mmol/l przydzielono losowo albo do grupy przyjmującej ezetymibw dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną (10, 20 lub 40 mg), albo do grupy przyjmującej wyłączniesymwastatynę (10, 20 lub 40 mg) przez okres 6 tygodni, ezetymib podawany w skojarzeniu z symwastatynąw dawce 40 mg lub symwastatynę w monoterapii w dawce 40 mg przez okres kolejnych 27 tygodni,a następnie metodą terapii otwartej ezetymib w skojarzeniu z symwastatyną (10 mg, 20 mg lub 40 mg) przezkolejne 20 tygodni.

W tygodniu 6. wykazano, że ezetymib stosowany w skojarzeniu z symwastatyną (we wszystkich dawkach) istotnie obniżał stężenie cholesterolu całkowitego (38% w porównaniu z 26%), LDL-C (49% w porównaniu z 34%), Apo B (39% w porównaniu z 27%) i nie-HDL-C (47% w porównaniu z 33%) w porównaniuz symwastatyną w monoterapii (we wszystkich dawkach). W odniesieniu do stężenia triglicerydów (TG) i HDL-C wyniki otrzymane w obu grupach leczonych były zbliżone (odpowiednio -17% w porównaniu z -12% oraz +7% w porównaniu z +6%). W tygodniu 33. uzyskane wyniki były zgodne z otrzymanymi w tygodniu 6. i istotnie większa liczba pacjentów otrzymujących ezetymib w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 40 mg (62%), osiągnęła idealną docelową wartość stężenia LDL-C według kryteriów NCEP AAP (<2,8 mmol/l [110 mg/dl]) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi wyłącznie symwastatynę w dawce 40 mg (25%). W tygodniu 53, pod koniec fazy przedłużenia badania prowadzonego metodą terapii otwartej, utrzymywały się wyniki leczenia w zakresie parametrów lipidowych.

Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leczenia skojarzonego ezetymibemi symwastatyną w dawkach przekraczających 40 mg na dobę u dzieci w wieku od 10 do 17 lat. Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leczenia skojarzonego ezetymibem

i symwastatyną u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Nie przeprowadzono oceny długoterminowej skuteczności leczenia ezetymibem u pacjentów poniżej 17 lat w zakresie zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dojrzałym.

Zapobieganie wystąpieniu incydentów sercowo-naczyniowych

Badanie IMPROVE-IT było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem klinicznym, z podwójnie ślepą próbą i kontrolą aktywną, przeprowadzonym z udziałem 18 144 pacjentów włączonych do badania w ciągu 10 dni od hospitalizacji z powodu wystąpienia ostrego zespołu wieńcowego (OZW, tj. ostrego zawałumięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej). W czasie przyjęcia do szpitala z powodu OZW upacjentów, którzy nie przyjmowali leczenia obniżającego poziom lipidów, stężenie cholesterolu LDLwynosiło ≤ 125 mg/dl (≤ 3,2 mmol/l), a u pacjentów, którzy przyjmowali leczenie obniżające poziomlipidów, wynosiło ≤ 100 mg/dl (≤ 2,6 mmol/l). Wszystkich pacjentów przydzielano w sposób losowy wstosunku 1:1 do grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg (n=9067) lubsymwastatynę w dawce 40 mg (n=9077). Mediana okresu obserwacji wynosiła 6,0 lat.

Średnia wieku pacjentów wynosiła 63,6 lat. 76% pacjentów stanowili mężczyźni, 84% pacjentów było rasy białej, a 27% pacjentów chorowało na cukrzycę. Średnie stężenie cholesterolu LDL w czasie wystąpienia incydentu kwalifikującego do badania u pacjentów przyjmujących leczenie obniżające poziom lipidów (n=6390) i u tych, którzy nie przyjmowali leczenia obniżającego poziom lipidów (n=11 594) wynosiło odpowiednio 80 mg/dl (2,1 mmol/l) i 101 mg/dl (2,6 mmol/l). Przed hospitalizacją z powodu wystąpieniaOZW kwalifikującego do badania 34% pacjentów przyjmowało statynę. Po upływie jednego roku średniestężenie cholesterolu LDL u pacjentów kontynuujących leczenie wynosiło 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną i 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) w grupie przyjmującej symwastatynę w monoterapii. Poziom lipidów badano na ogół u pacjentów, którzy w dalszym ciągu przyjmowali badane leczenie.

Na pierwszorzędowy punkt końcowy składał się zgon z przyczyn naczyniowo-sercowych, poważne incydenty wieńcowe (zdefiniowane jako zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem,

udokumentowana niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji lub jakakolwiek procedura rewaskularyzacji wieńcowej przeprowadzona przynajmniej 30 dni po losowym przydzieleniu leczenia) oraz udar mózgu niezakończony zgonem. Badanie wykazało, że leczenie ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną pozwalało uzyskać dodatkowe korzyści w zmniejszeniu pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, tj. zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, poważnego incydentu wieńcowego i udaru mózgu niezakończonego zgonem, w porównaniu z samą symwastatyną (zmniejszenie ryzyka względnego o 6,4%, p=0,016). Pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 2572 z 9067 pacjentów (7-letni wskaźnik Kaplana-Meiera [KM] wynosił 32,72%) w grupie przyjmującej ezetymib z symwastatyną oraz u 2742 z 9077 pacjentów (7-letni wskaźnik KM wynosił 34,67%) w grupie otrzymującej samą symwastatynę (patrz Rycina 1 i Tabela 2.). Oczekuje się, że w przypadku jednoczesnego podawania innych statyn o udowodnionej skuteczności w zmniejszeniu ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych korzyści te będą zbliżone.Całkowita liczba zgonów w tej grupie podwyższonego ryzyka nie uległa zmianie (patrz Tabela 2).

Stwierdzono ogólną korzyść w przypadku wszystkich udarów mózgu; jakkolwiek odnotowano niewielkie,nieistotne zwiększenie liczby udarów krwotocznych w grupie ezetymib-symwastatyna w porównaniu dogrupy pacjentów otrzymujących samą symwastatynę (patrz Tabela 2). Ryzyko udaru krwotocznego w przypadku jednoczesnego podawania ezetymibu w skojarzeniu ze statyną o silniejszym działaniu nie zostało ocenione w długoterminowych badaniach.Efekt leczenia ezetymibem z symwastatyną był na ogół spójny z efektami uzyskiwanymi w szeregu podgrup, tj. zależnie od płci, wieku, rasy, cukrzycy w wywiadzie, wyjściowego poziomu lipidów, wcześniejszego leczenia statyną, przebytego udaru mózgu i nadciśnienia.

Rycina 1: Wpływ leczenia skojarzonego ezetymibem z symwastatyną na pierwszorzędowy złożony punktkońcowy, tj. zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, poważny incydent wieńcowy lub udar mózguniezakończony zgonem

Tabela 2

Poważne incydenty sercowo-naczyniowe u wszystkich przydzielanych w sposób losowy pacjentów w badaniu IMPROVE-IT z podziałem na grupy leczenia

Wynik Ezetymib + Symwastatyna

10 + 40 mga

(N=9067)

Symwastatyna

40 mgb

(N=9077)

Współczynnik

ryzyka

(95% CI)

Wartość

n K-M % c n K-M % c

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy skuteczności

(zgon z przyczyn 2572 32,72% 2742 34,67% 0,936

sercowo-naczyniowych, (0,887; 0,988)

poważny incydent

wieńcowy i udar mózgu

niezakończony zgonem)

Drugorzędowe złożone punkty końcowe skuteczności

Zgon związany z chorobą 1322 17,52% 1448 18,88% 0,912

wieńcową, zawał mięśnia (0,847; 0,983)

sercowego niezakończony

zgonem, rewaskularyzacja

wieńcowa w trybie pilnym

po 30 dniach

Poważny incydent 3089 38,65% 3246 40,25% 0,948

wieńcowy, udar mózgu (0,903; 0,996)

niezakończony zgonem,

zgon (z dowolnej

przyczyny)

Zgon z przyczyn sercowo- 2716 34,49% 2869 36,20% 0,945

naczyniowych, zawał (0,897; 0,996)

mięśnia sercowego

niezakończony zgonem,

niestabilna dławica

piersiowa wymagająca

hospitalizacji, jakakolwiek

0,016

0,035

procedura rewaskularyzacji, udarmózgu niezakończonyzgonem

Składowe pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego skuteczności i wybrane punkty końcoweskuteczności (pierwsze wystąpienie określonego zdarzenia w dowolnym momencie)Zgon z przyczyn sercowo- 537 6,89% 538 6,84% 1,000 0,997naczyniowych (0,887; 1,127)Poważny incydent wieńcowy:

zawał mięśnia 945 12,77% 1083 14,41% 0,871 0,002sercowego (0,798; 0,950)niezakończony zgonem

niestabilna dławica 156 2,06% 148 1,92% 1,059 0,618piersiowa wymagająca (0,846; 1,326)hospitalizacji

rewaskularyzacja 1690 21,84% 1793 23,36% 0,947 0,107wieńcowa po 30 (0,886; 1,012)dniach

Udar mózgu 245 3,49% 305 4,24% 0,802 0,010niezakończony zgonem (0,678; 0,949)Wszystkie przypadki 977 13,13% 1118 14,82% 0,872 0,002zawału mięśnia sercowego (0,800; 0,950)(zakończone i niezakończone zgonem)

Wszystkie przypadki 296 4,16% 345 4,77% 0,857 0,052udaru (zakończone i (0,734; 1,001)niezakończone zgonem)

Udar niekrwotoczny d 242 3,48% 305 4,23% 0,793 0,007 (0,670; 0,939)

Udar krwotoczny 59 0,77% 43 0,59% 1,377 0,110 (0,930; 2,040)

Zgon z dowolnej 1215 15,36% 1231 15,28% 0,989 0,782przyczyny (0,914; 1,070)

a u 6% pacjentów dawkę ezetymibu + symwastatyny zwiększono do 10 + 80 mg.b u 27% pacjentów dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg.c estymator Kaplana-Meiera po 7 latach.

d w tym udar niedokrwienny mózgu lub udar niekreślonego rodzaju.

Zapobieganie głównym zdarzeniom naczyniowym w przewlekłej chorobie nerek (ang. Chronic Kidney Disease, CKD)

Badanie SHARP (ang.Study of Heart and Renal Protection,) było, randomizowanym badaniem, z grupąkontrolną i podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym w wielu krajach z udziałem 9438 pacjentówz przewlekłą chorobą nerek, spośród których jedna trzecia była wyjściowo dializowana. Łącznie 4650pacjentów przydzielono do grupy stosującej lek łączony będący skojarzeniem ezetymibu w dawce 10 mgz symwastatyną w dawce 20 mg i 4620 do grupy placebo. Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 lat.Średnia wieku pacjentów wynosiła 62 lata, 63% uczestników stanowili mężczyźni, 72% było rasykaukaskiej, 23% pacjentów miało cukrzycę, a dla pacjentów niedializowanych, średni szacunkowywspółczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) wynosił 26,5 ml/min/1,73 m2. W kryteriach włączenia do

badania nie uwzględniono parametrów lipidowych. Średnie wyjściowe stężenie frakcji LDL-C wynosiło108 mg/dl. Po okresie jednego roku, włączając pacjentów nieprzyjmujących już badanego leku, stężenieLDL-C uległo zmniejszeniu o 26% w porównaniu do placebo w grupie leczonej symwastatynąw monoterapii w dawce 20 mg oraz o 38% w grupie stosującej ezetymib w dawce 10 mg w skojarzeniuz symwastatyną w dawce 20 mg.

Podstawowym porównaniem, określonym w protokole badania SHARP, była zgodna z zaplanowanymleczeniem, analiza poważnych zdarzeń naczyniowych (ang. major vascular events, MVE; zdefiniowanychjako: zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub zgon z przyczyn sercowych, udar mózgu lubjakikolwiek zabieg rewaskularyzacji) oceniany wyłącznie u pacjentów początkowo randomizowanych dogrupy ezetymibu stosowanego w skojarzeniu z symwastatyną (n=4193) lub do grupy placebo (n=4191).W analizach wtórnych analizowano ten sam złożony punkt końcowy ale w całej kohorcie osóbrandomizowanych (w momencie rozpoczynania badania lub po upływie 1 roku) do grupy leczonejezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną (n=4650) lub do grupy placebo (n=4620), oceniano takżeposzczególne składowe tego złożonego punktu końcowego.

Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego wykazała, że ezetymib stosowany w skojarzeniuz symwastatyną znacząco obniżył ryzyko poważnych zdarzeń naczyniowych (749 pacjentów zestwierdzonymi zdarzeniami w grupie placebo względem 639 w grupie ezetymibu w skojarzeniuz symwastatyną) przy czym ryzyko względne wystąpienia zdarzenia zmniejszyło się o 16 % (p=0,001).Niemniej jednak, projekt tego badania nie pozwolił na odrębną ocenę skuteczności ezetymibuw zmniejszaniu ryzyka głównych zdarzeń naczyniowych u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek(ang. Chronic Kidney Disease, CKD).

W Tabeli 3 przedstawiono poważne zdarzenia naczyniowe (MVE), które wystąpiły u pacjentów w badaniu.Ezetymib stosowany w skojarzeniu z symwastatyną istotnie statystycznie obniżał jedynie ryzyko wystąpieniaudaru mózgu oraz jakiegokolwiek zabiegu rewaskularyzacji, natomiast w częstości występowania zawałówserca i zgonu z przyczyn sercowych nie obserwowano istotnej statystycznie różnicy.

Tabela 3

Poważne zdarzenia naczyniowe w leczonej grupie, stwierdzone u wszystkich pacjentów losowoprzydzielonych w badaniu SHARPa.

Rezultat Ezetymib

i symwastatyna,

10 mg + 20 mg

(N=4650)

Placebo

(N=4620)

Wskaźnik ryzyka

(95% CI)

Wartość P

Poważne zdarzenia

naczyniowe

701 (15,1%) 814 (17,6%) 0,85 (0,77-0,94) 0,001

Zawał mięśnia

sercowego

niezakończony

zgonem

134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84 (0,66-1,05) 0,12

Zgon z przyczyn

sercowych

253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93 (0,78-1,10) 0,38

Jakikolwiek udar

mózgu

171 (3,7%) 210 (4,5%) 0,81 (0,66-0,99) 0,038

Niedokrwienny udar

mózgu

131 (2,8%) 174 (3,8%) 0,75 (0,60-0,94) 0,011

Krwotoczny udar

mózgu

45 (1,0%) 37 (0,8%) 1,21 (0,78-1,86) 0,40

Jakakolwiek

procedura

rewaskularyzacji

284 (6,1%) 352 (7,6%) 0,79 (0,68-0,93) 0,004

Rezultat Ezetymib

i symwastatyna,

10 mg + 20 mg

(N=4650)

Placebo

(N=4620)

Wskaźnik ryzyka

(95% CI)

Wartość P

Poważne zdarzenia

miażdżycowe (MAE –

ang. Major

Atherosclerotic Events

MAE)b

526 (11,3%) 619 (13,4%) 0,83 (0,74-0,94) 0,002

a Analiza typu: intention-to-treat wszystkich pacjentów badania SHARP randomizowanych do grupyleczonej ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną lub do grupy placebo w punkcie wyjścia lub po upływie1 roku.

b MAE; zdefiniowane jako złożony punkt końcowy obejmujący zawał mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, zgon z przyczyn sercowych, udar niedokrwieny mózgu lub jakikolwiek zabieg rewaskularyzacji.

Bezwzględna redukcja stężenia cholesterolu LDL osiągnięta za pomocą ezetymibu stosowanegow skojarzeniu z symwastatyną była mniejsza wśród pacjentów z niższym wyjściowym stężeniem LDL-C(<2,5 mmol/l) oraz u pacjentów wyjściowo dializowanych, niż u innych pacjentów i analogiczniezmniejszenie ryzyka wystąpienia zdarzeń w obu tych grupach było relatywnie mniejsze.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna (HoFH)

W trwającym 12 tygodni badaniu z randomizacją i podwójnie ślepą próbą wzięło udział 50 pacjentów z klinicznym i (lub) genetycznym rozpoznaniem homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej (HoFH),którzy przyjmowali atorwastatynę lub symwastatynę (40 mg), stosując lub nie stosując aferezy LDL.Ezetymib przyjmowany w skojarzeniu z atorwastatyną (40 lub 80 mg) lub symwastatyną (40 lub 80 mg) istotnie zmniejszał stężenie cholesterolu LDL (o 15%) w porównaniu z przyjmowaniem zwiększonych dawek atorwastatyny lub symwastatyny (z 40 mg do 80 mg) w monoterapii.

Zwężenie zastawki aortalnej

Badanie dotyczące stosowania symwastatyny i ezetymibu w leczeniu zwężenia zastawki aortalnej(ang. Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis, SEAS) było wieloośrodkowym badaniem z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo z medianą trwania 4,4 lat przeprowadzonym u 1873 pacjentów z bezobjawowym zwężeniem zastawki aortalnej (AS ang. aortic stenosis), udokumentowanym na podstawie mierzonej metodą Dopplera wartości szczytowej prędkości przepływu aorty w zakresie 2,5 do 4,0 m/s. Do badania włączono tylko pacjentów, których uznano za niewymagających leczenia statynami w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju miażdżycy układu sercowo- naczyniowego. Pacjentów randomizowano w stosunku liczbowym 1:1 do grup otrzymujących placebo lub skojarzenie ezetymibu w dawce 10 mg z symwastatyną w dawce 40 mg na dobę.

Złożony pierwszorzędowy punkt końcowy stanowiły główne incydenty sercowo-naczyniowe (ang major cardiovascular events, MCE) i obejmowały: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, operacje wymiany zastawki aortalnej (AVR ang aortic valve replacement), zastoinową niewydolność serca (CHF ang. congestive heart failure) w wyniku progresji zwężenia zastawki aortalnej, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego, pomostowanie naczyń wieńcowych (CABG ang. coronary artery bypass grafting),przezskórną interwencję wieńcową (PCI ang. percutaneous coronary intervention), hospitalizację z powoduniestabilnej dławicy piersiowej i niekrwotocznego udaru mózgu. Najważniejsze drugorzędowe punktykońcowe badania były złożone z podgrup zdarzeń pierwszorzędowych punktów końcowych.

W porównaniu z placebo leczenie skojarzone ezetymibem i symwastatyną w dawce 10 + 40 mg nie wiązało się z istotnym zmniejszeniem ryzyka głównych incydentów sercowo-naczyniowych (MCE ang major cardiovascular events). Pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 333 pacjentów (35,3%) w grupie ezetymib/symwastatyna oraz u 355 pacjentów (38,2%) w grupie placebo (współczynnik ryzyka w grupie ezetymib/symwastatyna, 0,96; 95% przedział ufności, 0,83 do 1,12; p = 0,59). Wymiana zastawki aortalnej została przeprowadzona u 267 pacjentów (28,3%) w grupie ezetymib/symwastatyna i u 278 pacjentów (29,9%) w grupie placebo (współczynnik ryzyka, 1,00; 95% CI, 0,84 do 1,18; p = 0,97). Wystąpienie

niedokrwiennych incydentów sercowo-naczyniowych odnotowano u mniejszej liczby pacjentów w grupie ezetymib/symwastatyna (n=148) niż w grupie placebo (n=187) (współczynnik ryzyka, 0,78; 95% CI, 0,63 do 0,97; p = 0,02), głównie z powodu mniejszej liczby chorych poddanych pomostowaniu naczyń wieńcowych.

Nowotwory stwierdzano częściej w grupie leczonej ezetymibem i symwastatyną (105 w stosunku do 70,p=0,01). Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest pewne, ponieważ w większym badaniu SHARPcałkowita liczba pacjentów, u których wystąpiły nowotwory (438 w grupie leczonej ezetymibemw skojarzeniu z symwastatyną w porównaniu z 439 w grupie przyjmującej placebo) nie różniła się. Ponadtow badaniu IMPROVE-IT całkowita liczba pacjentów z nowo zdiagnozowanym nowotworem złośliwym (853w grupie ezetymib/symwastatyna w stosunku do 863 w grupie otrzymującej tylko symwastatynę) nie różniłasię znacząco, a zatem wyniki uzyskane w badaniu SEAS nie zostały potwierdzone przez badanie SHARP lubIMPROVE-IT.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie: Po przyjęciu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany w postaci czynnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego (glukuronian ezetymibu). Średnie maksymalne stężenia leku (Cmax) występują w ciągu 1 do 2 godzin w przypadku glukuronianu ezetymibulub w ciągu 4 do 12 godzin w przypadku ezetymibu. Nie można określić bezwzględnej biodostępnościezetymibu, ponieważ substancja ta jest prawie całkowicie nierozpuszczalna w wodnych roztworachodpowiednich do wstrzykiwań.

Jednoczesne przyjmowanie pokarmów (z dużą lub małą zawartością tłuszczu) nie ma wpływu nabiodostępność po doustnym podaniu ezetymibu podczas stosowania ezetymibu w postaci tabletek 10 mg.Ezetymib można przyjmować z jedzeniem lub bez.

Dystrybucja: Ezetymib i glukuronian ezetymibu wiążą się z białkami ludzkiego osocza odpowiednio w 99,7% i 88 do 92%.

Metabolizm: Ezetymib jest metabolizowany głównie w jelicie cienkim i w wątrobie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), a następnie wydalany z żółcią. U wszystkich badanych gatunkówzwierząt obserwowano również minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy). Ezetymibi glukuronian ezetymibu są dwiema głównymi pochodnymi leku wykrywanymi w osoczu krwi,stanowiącymi odpowiednio 10 do 20% oraz 80 do 90% całkowitego stężenia leku w osoczu krwi. Zarównoezetymib, jak i glukuronian ezetymibu są powoli wydalane z osocza ze znacznym krążeniem jelitowo-wątrobowym tych substancji. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronianu ezetymibu wynosi około22 godzin.

Eliminacja: Po podaniu doustnym ezetymibu znakowanego C14 (20 mg) ludziom całkowity ezetymib w osoczu krwi stanowił około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej. W stolcu i w moczuodzyskano odpowiednio około 78% i 11% całkowitej dawki izotopu promieniotwórczego w okresie10-dniowej zbiórki. Po 48 godzinach od podania nie stwierdzono wykrywalnego poziomu aktywnościpromieniotwórczej w osoczu krwi.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka ezetymibu jest podobna u dzieci w wieku powyżej 6 lat i u dorosłych. Brak danych o właściwościach farmakokinetycznych w populacji dzieci w wieku poniżej 6 lat. Doświadczenie kliniczneu dzieci i młodzieży dotyczy pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Osoby w podeszłym wieku

Stężenie ezetymibu całkowitego w osoczu krwi u osób w wieku podeszłym (≥65 lat) jest około 2 razywiększe niż u osób młodszych (18 do 45 lat). Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL oraz profil

bezpieczeństwa są porównywalne przy stosowaniu ezetymibu u pacjentów w podeszłym wieku i u osób

młodszych. Dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u osób starszych.

Zaburzenia czynności wątroby

Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg średnie AUC stężenia całkowitego ezetymibu byłozwiększone o około 1,7 razy u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5 lub 6 punktówwg skali Childa-Pugha) w porównaniu z osobami zdrowymi. W 14-dniowym badaniu, w którym podawano dawki wielokrotne leku (10 mg na dobę) pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7do 9 punktów wg skali Childa-Pugha), stwierdzono zwiększenie średniego AUC całkowitego ezetymibu o około 4 razy pomiędzy dobą pierwszą i czternastą w porównaniu z osobami zdrowymi. Nie jest konieczne dostosowanie dawki leku u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na to, że nie jest znany wpływ wzrastającej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Childa-Pugha) nie zaleca się stosowania ezetymibu w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg pacjentom z ciężką chorobą nerek (n = 8, średni klirens kreatyniny ≤30 ml/min/1,73 m2), średnie AUC całkowitego ezetymibu zwiększyło się około 1,5 razyw porównaniu z osobami zdrowymi (n = 9). Wynik ten nie jest uważany za klinicznie znamienny. Nie jestkonieczne dostosowanie dawki leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

U dodatkowego pacjenta uczestniczącego w powyższym badaniu (stan po przeszczepieniu nerki, otrzymującego wiele leków, w tym cyklosporynę) stężenie ezetymibu całkowitego wzrosło 12-krotnie.

Płeć

U kobiet stwierdzono nieco większe (około 20%) stężenia całkowitego ezetymibu w osoczu niż u mężczyzn.Nie stwierdzono różnic pod względem zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL i profilu bezpieczeństwau mężczyzn i kobiet leczonych ezetymibem. Dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki w zależnościod płci pacjenta.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania na zwierzętach dotyczące toksyczności przewlekłej nie wykazały istnienia narządów szczególniezagrożonych działaniem toksycznym. U psów, którym podawano ezetymib przez okres czterech tygodni(≥0,03 mg/kg mc. na dobę) stwierdzono zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci znajdującej sięw pęcherzyku żółciowym o 2,5 do 3,5 razy. Niemniej jednak w badaniu, w którym przez rok podawano psom lek w dawkach do 300 mg/kg mc. na dobę, nie stwierdzono zwiększenia zapadalności na kamicę żółciową, ani innego oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe. Nie wiadomo, czy wyniki tych badań mają jakieś odniesienie do ludzi. Nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych w przypadku stosowania ezetymibu w dawkach terapeutycznych.

W badaniach nad jednoczesnym stosowaniem ezetymibu i statyn stwierdzono, że działania toksyczne byłyzasadniczo takie, jakie są związane ze stosowaniem statyn. Niektóre z tych działań były bardziej widocznepodczas jednoczesnego stosowania leków niż obserwowane podczas stosowania statyn w monoterapii.Można to przypisać interakcjom farmakokinetycznym i farmakodynamicznym podczas stosowaniaskojarzonego. W badaniach klinicznych nie obserwowano takich interakcji. Miopatia występowałau szczurów dopiero po dawkach wielokrotnie większych od dawek leczniczych u ludzi (około 20 razywiększe AUC w odniesieniu do statyn oraz 500 do 2000 razy większe AUC w odniesieniu do aktywnychmetabolitów).

W szeregu testów dotyczących działania ezetymibu przeprowadzonych in vivo i in vitro nie stwierdzonodziałania genotoksycznego podczas podawania ezetymibu w monoterapii lub w skojarzeniu ze statynami.Wyniki długotrwałych badań nad działaniem rakotwórczym ezetymibu były ujemne.

Ezetymib nie miał wpływu na płodność samic i samców szczurów, nie miał działania teratogennegow badaniach na szczurach lub królikach, nie miał także wpływu na rozwój przedurodzeniowyi pourodzeniowy. Ezetymib przenikał barierę łożyskową u ciężarnych samic szczura i królika podczaspodawania go w wielokrotnych dawkach po 1000 mg/kg mc. na dobę.

W przypadku jednoczesnego podawania ezetymibu i statyn nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów. Zaobserwowano niewielką liczbę deformacji szkieletowych (połączenia trzonów kręgówpiersiowych i ogonowych, zmniejszenie liczby kręgów ogonowych) u ciężarnych samic królika.W przypadku jednoczesnego stosowania ezetymibu i lowastatyny stwierdzono działanie letalne na zarodki.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodnaSodu laurylosiarczanPowidon K-30

Kroskarmeloza sodowaMagnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony

przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister PVC/Aclar/PVC/Aluminium.

Wielkości opakowań: 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 tabletek.Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU

Zentiva, k.s., U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praga 10, Republika Czeska